compound introduction
LY2801653是一种有效的c-MET激酶抑制剂，IC50值为2 nM。 c-Met激酶也被称为肝细胞生长因子受体（HGFR），是一种膜相关的酪氨酸激酶受体。HGF是该受体的唯一配体。HGF的结合诱导c-MET的构象变化，激活酪氨酸激酶活性，进而激活下游信号。c-MET信号调节各种细胞功能，包括细胞增殖、存活、凋亡，c-Met激酶的异常激活可能引发肿瘤生长、血管生成和癌转移。 生化和结晶研究表明，LY2801653是一种强效的ATP竞争性c-MET激酶抑制剂，通过抑制c-MET激酶的磷酸化而起作用。体外研究表明，0.01到10 μM的LY2801653能够完全阻止HGF诱导的由c-MET激酶调节的DU-145细胞散射，这表明c-MET激酶的活性被抑制。使用一系列细胞系筛选LY2801653，发现与那些不表达MET基因的细胞相比，在MET基因表达的的细胞系中，LY2801653具有更有效的抗增殖活性。 在U-87MG异种移植的小鼠中，分别用低剂量（1.3 mg/kg）和高剂量（12 mg/kg）LY2801653 ，每天一次，治疗28天，并且将组织表征。研究发现，低剂量的治疗导致c-MET激酶相关的凋亡区域减少，而高剂量治疗导致凋亡区域显著降低。此外，高剂量的LY2801653抑制c-MET激酶相关的血管生成，血管趋于正常[2]。这些结果表明LY2801653能够通过抑制c-MET激酶活性，干扰c-MET激酶的下游信号通路。
